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    原料药及中间体工艺的一般研发流程(二)
    发布时间:2020-06-17

    中试工艺的开发

    一般小试工艺打通路线,并进行平行三批验证后,验证结果比较稳定(收率、质量、杂质分布出入不会特别大的情况下)下,考虑将工艺进行一定系数的倍数放大,放大后的过程简称为中试工艺开发。

    中试工艺开发一般包括如下几个方面因素要注意:

    1. 根据反应特征来选取合适的反应装置体系。

    在中试过程中,往往是需要解决小时到放大过程中的一系列的问题。中试一般合成过程中需要考虑的是反应的特征情况。比如,小试反应过程中,有些物料是强酸性腐蚀的物料(浓硫酸等),是可以通过恒压滴液漏斗进行底价的,那么在中试过程中,就需要考虑,采用搪瓷或玻璃的滴加罐,此外在小试过程中,在滴加物料过程中,需要考虑滴加物料后,反应体系放热情况。在小试过程中,往往放热不明显,加上小试过程中的良好搅拌,往往观察不到放热的具体情况。而放大后,很多反应釜是对搅拌速度有要求的,搅拌效果往往不如小试理想,因此,在中试过程中,就需要解决此类问题。根据反应体系的特征,对中试反应釜的选取,如,一般生产的过程中,面对强酸的反应釜可以采用搪瓷釜进行。但是需要注意在滴加腐蚀性物料的过程中,物料对法兰接口的腐蚀情况。

    2. 三废处理。

    小试过程中,废水、废液量都比较小,往往可以直接用小瓶子小桶收取来待回收。但开始中试后,往往需要注意废液回收套用的问题。比如涉及多步萃取反应的体系,反应体系溶剂浓缩后,如可以回收继续下一次萃取,则应考虑回收。针对废气,在小试过程中,往往是在通风厨中进行,稍微渗漏点尾气没有什么特别大的问题。但是在中试或放大过程中,稍有不慎则会导致大量的废气溢出,腐蚀设备,更有甚者伤害他人。因此,在中试过程中,应对尾气的吸收充分估计到位。

    3. 工艺稳定性。

    工艺的稳定性,往往决定了一个工艺的好坏。小试稳定的工艺,在放大到中试后,有些工艺在小试过程中,往往很容易就拿到高纯度的样品,但是放大后,往往不容易拿到纯品。此时,应考虑纯化方法的优化。如,部分杂质可否通过萃取、重结晶、打浆、洗涤、先活性炭或硅胶吸附后再重结晶或打浆等方法除去,最不可取的为柱层析,使用溶剂量比较大,成本太高。笔者曾经经历过一个工艺是需要先柱层析再重结晶的项目,周期时间长,压力,成本高出预期,压力甚大。

    4. 杂质谱分析。

    小试过程中,虽然已对一些杂质进行了分析,但是很遗憾,放大过程中,因反应时间比小试时间长(工艺耐受性问题需要充分考虑,往往需要在小试过程中,通过破坏性实验来界定),滴料、后处理、搅拌存在盲区等问题,往往会导致中试的过程中,杂质会比小试时多,因此,有必要对中试后的杂质谱和小试时的杂质谱进行分析。此外,还需要考虑是否会产生新的类似于基因毒性的杂质?;蚨拘缘脑又试谡婊蚍钦媸谐〉鹊囊蠖急冉细?,所以要引起充分的注意,具体的可参考基因毒性杂质文献。

    5. 后处理优化。

    小试过程中,因为投料量比较小,有的小试样品,往往无法得到很好的固体样品,尤其是含氮类化合物的低熔点中间体或API。放大后,因为样品量比较大,更容易产生晶核,往往在小试过程中,没办法得到固体样品的项目,在适当放大后往往很容易得到高程度的样品。此时应增加反应处理完后,纯化样品前的监测,笔者曾经经历的一个项目就是小试的时候需要进行重结晶,但是放大后,直接反应体系析出来的产品纯度即可满足出货要求,从而降低生产周期和成本。此外,在纯化过程中,如小试的纯化方法不可行,也可在中试过程中进行验证。此外,笔者还经历某一个项目,在析晶过程中,如采用搅拌析晶,则得到的样品全是黄色的固体(和母液颜色一致),而采用静置析晶,得到的样品均未白色的固体。

    6. 烘料考察。

    部分项目,因此产品的特殊性,往往会把部分溶剂包含在产品中,小试过程采用的鼓风干燥器,对这一类的产品烘干效果往往比较好。但是,转到中试后,往往采用的是双锥干燥器,使用双锥干燥器后,往往会发现及时双锥转动了很久,检测时往往发现其依然在水分,溶残上不合格,更有甚者产生新的杂质或API在烘料过程中,晶型直接发生较大的转变。因此就需要对烘料过程进行进一步考察。笔者曾经经历的一个混合晶型的项目开发,以前的人都是做的很小,直接用股份干燥器就可每次都得到合格的样品。但是放大后发现,无法重现。后来发现,放大后,依旧用鼓风干燥器,并在规定的时间内,把水分和溶残都烘到一定的程度,混合晶型的产品即可稳定得到。而在另一个项目过程中,则经历了水分烘干至0.5%以下,残渣、干燥失重合格后,但是产品保存一段时间后往往发现其颜色会产生较大的变化,而部分批次则不变色。后来经过深入分析发现,是产品重结晶所用的溶剂溶残要到一定纯度后,方才不会发生变色情况。

    7. 工艺验证

    作为小试和放大生产之间的过度阶段,中试反应在得到比较稳定的条件后,往往需要进一步优化。如滴料方式,后处理析晶,萃取等等。

     

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